Historically, IVDs have been treated as low-risk medical devices on the grounds that physicians do not rely on a single piece of information when making diagnoses or treating patients. However, this perception is changing. For example, a recent FDA report on medical device safety states that up to 80% of medical decision-making is now guided by the use of laboratory tests [1]. A leading IVD manufacturer claims that 70% of patient information comes from IVD analysis of blood and other body fluids performed in centralized laboratories [2]. Furthermore, AdvaMed (Washington, DC) and the European Diagnostic Manufacturers Association (EDMA; Brussels) argue that the information from IVD testing has been greatly undervalued, a position supported by recent analyses of the value of laboratory testing [3-5].

While hard data to support such beliefs may be lacking, the FDA Web site has been listing an increasing amount of medical device reporting (MDR) data from IVD manufacturers; the number of Class II IVD recalls, which imply a significant risk to health, has now surpassed Class III IVD recalls; and Class I recalls, which were previously rare in the IVD industry, are occurring more often. Regardless, it would be difficult to argue that IVD assays play an insignificant role in medical decisions and thus present no risk to patients. Furthermore, risk management is not limited to deaths or serious injuries. The burden is on IVD manufacturers to determine and control the potential for any harm through an objective process.

How can IVD manufacturers determine the true risk of their products and comply with regulatory requirements for managing risk? This series of articles will explore the application of medical device risk management principles to IVDs and attempt to place IVD risks in the proper perspective. A systematic risk management process is described in ISO 14971, a voluntary standard developed jointly by the International Organization for Standardization (ISO; Geneva) and the International Electrotechnical Commission (IEC; Geneva) [6]. Part 1 of this series covers regulatory requirements, general risk management principles, and planning and documenting a risk management program.

Исторически было принято рассматривать приборы для лабораторной in vitro диагностики (IVD) как медицинское оборудование группы низкого риска на том основании, что врачи при определении диагноза или лечения пациента не полагаются на информацию только из одного источника. Однако это восприятие меняется. Например, в недавнем докладе FDA о безопасности медицинских устройств говорится, что до 80% принятых медицинских решений в настоящее время основываются на использования именно результатов лабораторных исследований [1]. Ведущий производитель IVD утверждает, что 70% информации о пациенте поступает из IVD анализов крови и других жидкостей организма, которые проводятся в централизованных лабораториях [2]. Кроме того, AdvaMed (Вашингтон, США) и Европейская ассоциации производителей диагностического оборудования (EDMA; Брюссель) утверждают, что информация о значимости результатов, получаемых в клинических лабораториях при IVD исследований, была значительно недооценена [3-5].

Хотя точные данные в поддержку такого утверждения отсутствуют, на сайте FDA в Интернете приведены данные отчетов от производителей IVD медицинских устройств об увеличение числа упоминаний о приборах Класса II риска по сравнению с приборами Класса III риска, как предполагающих существенный риск для здоровья, а число упоминаний о приборах Класса I, которые ранее были редки в отрасли IVD, происходят чаще. Как бы то ни было, трудно утверждать, что IVD анализы играют незначительную роль для медицинских решений и, следовательно, не представляют риска для пациентов. Кроме того, управление рисками не ограничивается выяснением причин смерти или серьезных телесных повреждений. На производителей IVD возлагается бремя посредством объективного процесса определять и контролировать любой потенциальный ущерб посредством объективного процесса. 

Как производители IVD приборов могут определить реальный риск их продукции и соблюдать нормативные требования по управлению рисками? В этой серии статей будет рассмотрено применение принципов управления медицинскими рисками по отношению к IVD устройствам и будет сделана попытка поставить IVD риски в надлежащий ряд. Систематический процесс управления рисками описан в стандарте ИСО 14971 – это добровольный стандарт, разработанный совместно с Международной организацией по стандартизации (ИСО, Женева) и Международной электротехнической комиссии (МЭК, Женева) [6]. Часть 1 этой серии статей охватывает нормативные требования, общие принципы менеджмента риска, а также планирование и документирование программы менеджмента риска.

Regulatory Aspects

Нормативные аспекты

ISO 14971 has been adopted by most countries as the preferred standard for complying with risk management requirements for medical devices. FDA recognizes the standard and participates in the technical committee that developed ISO 14971. In the European Union, a declaration of conformity to ISO 14971 creates a presumption of compliance with the IVD Directive’s essential requirements pertaining to risk management. Australia, Canada, Japan, and several other countries have adopted the ISO 13485 quality system, which requires risk management. Given ISO 14971’s flexibility, logical framework, and strong support from the regulatory community, adopting a different risk management approach would be a questionable strategy.

While risk analysis is the term that FDA uses to describe one of the design control requirements in the quality system regulation (QSR), the theme in regulatory and quality circles today is risk management and its integration into the quality management system.⁷ According to ISO 14971, risk analysis is only the first step in a total product life cycle risk management process. Risk management is a much broader concept, and a recent guidance from the Global Harmonization Task Force (GHTF) stresses its integral role in the quality management system [8].

The difference between the risk analysis required in 1996 and today’s risk management expectations is more an evolution of terminology than an escalation of requirements. When FDA drafted the QSR, risk analysis and risk assessment were the terms used, often interchangeably, to describe the activities that IVD manufacturers undertake to minimize the risk of using their products. In the meantime, ISO defined risk concepts more precisely for medical devices. The QSR’s true regulatory intent is revealed in its preamble, which indicates that FDA never intended manufacturers to stop the risk management process after only the first stage.

While the risk management requirements in the European IVD Directive are often thought to be more demanding, in reality they are not very different from the expectations laid out in the QSR preamble.

When their risk management program is audited, many IVD manufacturers still point to a risk analysis document prepared during product development as their only evidence of risk management. Nearly 10 years have passed since FDA first published the QSR. The third edition of ISO 14971 with an expanded set of IVD guidelines is nearing completion. And the GHTF has published a final guidance on integrating risk management into the quality system [8, 9]. A review of the basic requirements of a risk management program for IVDs is therefore timely.

ИСО 14971 был принят в большинстве стран в качестве предпочтительного стандарта для выполнения требований менеджмента риска медицинского оборудования. FDA признает стандарт и участвует в работе технического комитета по развитию ISO 14971. В странах Европейского Сообщества декларирование соответствия ISO 14971 подтверждает соответствие основным требованиям директивы IVD, связанным с управлением рисками. Австралия, Канада, Япония и ряд других стран приняли стандарт ISO 13485, содержащий требования к системам менеджмента качества предприятий, производящих медицинские изделия, этот стандарт требует наличия менеджмента риска. Учитывая гибкости ISO 14971, его логические рамки, а также сильную поддержку со стороны регулирующих органов, принятие другого подхода к управлению рисками было бы сомнительным. 

Хотя анализ рисков является термином, который FDA использует для описания одного из требований для контроля параметров конструкции в Правилах системы качества (QSR), в нормативных кругах этот термин сегодня означает менеджмент риска и его интеграцию в систему менеджмента качества [7]. В соответствии с ISO 14971, анализ рисков является только первым шагом в рамках полного жизненного цикла менеджмента риска изделия. Менеджмент риск является гораздо более широким понятием, и недавно изданное руководство целевой группы по глобальной гармонизации (GHTF) подчеркивает его роль в системе менеджмента качества [8]. 

Разница между анализом риска в соответствии с требованиями 1996 год и ожидаемыми сегодня результатами менеджмента риска больше проявляется в изменении терминологии, чем в ужесточении требований. Когда FDA разработало QSR, анализа риска и оценки риска были терминами часто взаимозаменяемы для описания деятельность, которую производители IVD изделий обязуются свести к минимуму риск при использовании их продукции. В то же время, для медицинского оборудования ISO определяет концепцию риска более точно. Истинные нормативы правил QSR раскрываются в их преамбуле, в которой указывается, что FDA никогда не указывало производителям ограничить процесс менеджмента риска всего лишь первым этапом. 

Хотя требованиям менеджмента риска Европейской директивы IVD часто считаются более жесткими, в действительности они не очень отличаются от указаний, изложенных в преамбуле к QSR. 

При проведении аудита программы менеджмента риска многие производители IVD изделий все еще указывают на анализ рисков, подготовленный в ходе разработки продукта, как на единственное доказательство по управлению рисками. Почти 10 лет прошло с тех пор, как FDA впервые опубликовало QSR. Третье издание ИСО 14971 с расширенным перечнем руководства относительно IVD близится к завершению. И GHTF опубликовала окончательные рекомендации по интеграции менеджмента риска в систему качества [8, 9]. Поэтому обзор основных требований программе менеджмента риска для IVD изделий является своевременным.

Risk Management Process

Процесс управления рисками

Fig. 1. A schematic representation of the risk management process. (Source: ISO/DIS 14971:2005).

Рис. 1. Схематическое изображение процесса управления рисками. (Источник: ISO / DIS 14971:2005).

According to ISO 14971, a systematic risk management process for medical devices, including IVDs, involves the following four main stages (see Figure 1):

• Identifying hazards inherent in the use of IVD products, and estimating the risks of harm to patients, laboratory workers, and the environment.

• Evaluating the acceptability of such risks against criteria established by company management.

• Reducing risks to a level that complies with the company’s risk acceptability policy, and verifying that the risk controls are effective.

• Monitoring internal and external product experience for new hazards, increased risks, and the possibility that society’s tolerance for risks has changed.

The first three stages integrate logically into the flow of a product design and development process [10]. The last stage of risk management is ongoing throughout the life of a product, and overlays the entire quality system architecture. The vigilance required to sustain risk management involves almost every organization in an IVD company, and it is a never-ending responsibility of top management.

The GHTF member countries view risk management as a necessary part of an effective quality management system. In its recent guidance document, GHTF takes the position that integrating risk management efforts into the quality management system is necessary to ensure that such efforts will be coordinated and all identified risk issues will be brought to closure.

С целью соблюдения нормативных требований, актуальными считаются только риски, связанные с воздействием на здоровье, безопасности или экологической опасности. Важные для компании-производителей IVD изделий бизнес-риски, связанные с задержками в осуществлении проектов, неэффективностью производственных процессов, или недовольством клиенты, не имеют большого интереса для FDA. Если завод-изготовитель все же рассматривает коммерческие риски в общей оценке рисков, документация должна четко указать, что эти риски считаются вторичными по сравнению с любыми рисками, связанными со здоровьем или безопасностью. В идеале, производителям IVD изделий следует отдельно рассмотреть бизнес-риски. 

Согласно ISO 14971, систематический процесс менеджмента риска для медицинских приборов, в том числе IVD изделий, включает в себя следующие четыре основных этапа (см. Рисунок 1):

• Определение опасностей, связанных с использованием изделий IVD, и оценки рисков причинения вреда пациентам, работникам лабораторный и окружающей среде. 

• Оценка приемлемости такого риска в отношении критериев, установленных руководством компании. 

• Снижение рисков до уровня, который соответствует приемлемому риску с точки зрения политики компании, и проверка того, что управление риском являются эффективным.

• Мониторинг внутреннего и внешнего опыта использования изделий в отношении появления новых опасностей, возрастания рисков и изменения требования общества к рискам.

Первые три этапа логично интегрируются с процессами  разработки и конструирования изделий [10]. Последний этап управления рисками действует на протяжении всей жизни продукта и вписывается в архитектуру системы качества. Почти каждая организация производитель IVD изделий осознает необходимость процесса поддержания управление рисками, и с точки зрения ответственности топ-менеджмента этот процесс является бесконечным.

В странах членах GHTF управление риском рассматривается как необходимый элемент эффективной системы управления качеством. Позиция, занятая руководством GHTF В своем недавнем документе, заключается в том, что интеграция усилий по управлению рисками в системе управления качеством является необходимым условием обеспечения того, чтобы такие усилия будут координироваться и все вопросы по выявленным рискам будут рассмотрены и закрыты.

Связь между понятиями риска

IVD manufacturers need to understand the potential of their assays to cause or contribute to patient harm. This determines the level of risk, which depends on the severity of the possible harm and the probability that actual harm will occur. An important concept clarified in the new revision of ISO 14971 is that harm can only occur when a patient is placed in a hazardous situation, which means exposure to the hazard. For IVDs, this generally means that an incorrect result (the hazard) must be reported to a physician or other healthcare provider in a position to act on the result (the hazardous situation). It may also mean that a critical result was not able to be delivered when needed.

An IVD assay has inherent risk if physicians rely on the results for medical decisions. Obviously, IVD assays that fail to meet performance specifications can be hazardous. However, a state-of-the-art assay that conforms to all performance specifications can also generate hazardous results. Given the biological nature of many IVD assay components, state-of-the-art specificity is rarely capable of perfect discrimination between positive and negative specimens, and some well-established quantitative methods operate at the limit of their accuracy. For example, the National Institute of Standards and Technology (NIST; Gaithersburg, MD) commissioned a report that quantified the effects of misdiagnosis from incorrect calcium results from state-of-the-art clinical test methods. Such misdiagnoses resulted in $119 million in extra costs to the U.S. healthcare system, in part due to unnecessary medical procedures performed in response to falsely abnormal (i.e., potentially hazardous) results[11].

On the other hand, an incorrect result may be a hazard, but it may not necessarily present a significant risk. The likelihood that a patient will be exposed to harm may be reduced by the ability of the IVD instrument itself, or laboratory workers or even physicians, to detect hazardous test results. According to ISO 14971, IVD manufacturers must formulate a preestablished risk acceptability policy that enables management to decide whether risks from incorrect or delayed results are acceptable. Factors such as patient benefits, applicable regulations and standards, technology state of the art, and current values of society dictate the acceptability of the risks.

Неудачи в идентификации и управлении рисками зачастую можно объяснить отсутствием понимания основных концепций риска, и недопонимание между ведомствами. Как стандарт ISO, так и руководство GHTF строго подчеркивают, что производители IVD устройств должны использовать единую терминологию риска для ясного понимания взаимосвязи различных видов риска в рамках своих организаций. Использования одного языка также может помочь при объяснении внешним аудиторам или контролерам FDA как компания проводит менеджмент риска. 

Производители IDV устройств должны понимать, какой потенциальный вред результаты лабораторных анализов могут оказать пациенту. Это определяет степень риска, который зависит от тяжести возможного ущерба и вероятности того, что фактический ущерб произойдет. Важно уточнить, что концепцией новой редакции стандарта ИСО 14971 является то, что вред может произойти, когда пациент находится в опасной ситуации, которая приведет к опасным воздействиям. Для IVD изделий это обычно означает, что неправильный результат (опасность) сообщен врачу или другому медработнику, которые примут решение на основании этого результата результат (опасной ситуации). Это также может означать, что важные результаты лабораторных исследований мог оказаться полученными с запозданием.

Результатам IVD исследований всегда  присущи риски, если врачи полагаются на результаты для медицинских решений. Очевидно, что результаты IVD исследований, не отвечающие техническим требованиям могут быть опасными. Однако даже самые современные методы клинических исследований, которые соответствует всем техническим требованиям, также могут привести к опасным результатам. Учитывая биологическую природу многих компонентов IVD исследований, даже современные методы клинических исследований редко способны точно разграничить положительные и отрицательные пробы, а некоторые даже хорошо известные количественные методы работают на пределе их точности. Например, Национальный институт стандартов и технологии США (NIST; Gaithersburg, MD) подготовила доклад о количественных последствиях ошибочного диагноза из-за неправильных результатов определения кальция современными клиническими методами. Такие ошибочные диагнозы привели к дополнительным расходам в 119 миллионов долларов в системе здравоохранения США. Отчасти это произошло из-за выполнения ненужных медицинских процедур в ответ на ложные, ненормальные (то есть потенциально опасные) результаты [11].

С другой стороны, неправильный результат может быть опасным, но это не обязательно может представлять значительный риск. Вероятность того, что пациент будет подвергаться вредному воздействию, может быть уменьшена способностью самого IVD устройства, или лаборанта или даже врачи обнаружить опасные результаты клинических исследований. Согласно ISO 14971, производители IVD изделий должны разрабатывать политику предустановленной приемлемости риска, что позволяет решать, какие риски, связанные с неправильными результатами или задержкой результатов являются приемлемыми. Такие факторы, как польза для пациента, применимые правила и стандарты, современные технологии, и современные общественные ценностей диктуют требования по приемлемости риска.

Because of the nuances involved in risk decisions, care should be taken to document risk assessments in clear and explicit language. Imprecise terminology can make it difficult to determine what the risk analysis team actually concluded. For example, conventional risk analysis summary tables often have a column with the heading “probability of occurrence” or, simply, “occurrence.” But occurrence of what? Potential failure modes? Hazardous situations? Harm? Such terms are not synonymous: not every failure leads to a hazardous situation, and not every hazardous situation leads to harm. The documentation should clearly convey what the risk analysis team concluded by using standardized risk management terminology (see Table 1).

Из-за нюансов, связанных с определением риска, следует позаботиться о том, чтобы документы по оценки рисков были сделаны четким и ясны языком. Неточной терминологии может помешать определению того, какого типа анализ риска фактически выполнен. Например, в обычных таблицах результатов анализа рисков часто есть столбец с заголовком "вероятности происшествия", или, попросту, "происшествие". Но происшествие чего? Возможный отказ? Опасные ситуации? Вред? Эти термины не являются синонимами: не каждый отказ приводит к опасной ситуации, и не каждый опасной ситуации приводит к вреда. В документации должно быть четко выражено, что анализ рисков выполнен с применением стандартной терминологии по управления рисками (см. Table 1).

According to the GHTF guidance, a risk management plan should address the following:

• Approaches to be used in determining acceptable levels of risk.

• Roles and responsibilities for risk management activities.

• Reviews of risk management results scheduled at appropriate intervals.

• Inputs from risk management to the quality management review process.

In planning risk management activities, IVD manufacturers should start by defining the information needed to show that all potential hazards have been identified and assessed, all unacceptable risks have been mitigated to an acceptable level, and the effectiveness of all risk controls has been verified. ISO 14971 requires this information in a risk management report. The GHTF guidance also suggests a summary table format that captures the results of individual hazard and risk evaluation activities, and provides traceability of risk-control measures to the product design requirements and verification and validation activities.

A risk management file is an essential requirement of ISO 14971. The format and content of the risk management documentation should facilitate its use throughout the product life cycle. IVD manufacturers should design and create the documents with this end in mind. For example, change-control decisions, complaint and failure investigations, CAPA case evaluations as well as reportability decisions for MDRs and Corrections and Removals need to refer to an up-to-date risk analysis. In turn, the outputs of such processes should feed into the next iteration of the risk analysis.

Once the information required for the risk management file is defined, manufacturers can develop an efficient strategy to obtain the information and maintain it. IVD manufacturers can then plan the risk management activities to ensure they are comprehensive, and that risk controls are traceable to initiating hazards.

In selecting the appropriate risk analysis approach, common sense should prevail. Not every assay requires the same depth of analysis. IVD assays are often closely related variations on a basic design with only one component varying from one assay to another (e.g., an antibody or enzyme to change the specificity). The risk management plan for a new IVD product can leverage experience from similar products. IVD manufacturers should explain the extent to which they will use related risk assessments in the risk management plan for the product. Manufacturers can use a screening strategy to eliminate low-risk issues to streamline the risk management process. Once the patient hazards are identified, IVD manufacturers can use prior knowledge about hazards from the assay design or the manufacturing process to eliminate low risks from further consideration.

While a formal risk management plan may not be an explicit FDA requirement, incorporating risk management planning into design and development planning makes good business sense. Such a plan identifies specific risk management tasks, the resources needed to perform them, the relationships to other tasks, and the responsibilities for completing each task. A risk management plan is a logical component of every new IVD product development plan.

Менеджмент риска, как и любая деятельность менеджмента качества, должен быть спланирован, и план должен охватывать весь жизненный цикл IVD изделия. Однако, несмотря на это четкое требование стандарта ИСО 14971, компании-производители IVD изделий, которые утверждают, что следуют процессам управления рисками, часто не могут предъявить в ходе аудита удовлетворительный плана. Некоторые компании ошибочно рассматривают свои стандартные оперативные процедуры в качестве плана менеджмента риска, хотя эти процедуры не включают в себя все основные элементы плана. 

По словам руководства GHTF, в плане менеджмента риска должны быть рассмотрены следующие вопросы:

• Подходы, которые будут использоваться при определении приемлемого уровня риска.

• Роли и обязанности в отношении управления рисками.

• Обзоры результатов управления рисками, проводимые через запланированные промежутки времени.

• Включение менеджмента риска в процесс менеджмента качества 

При планировании деятельности по менеджменту риска, изготовителям IVD изделий следует начать со сбора информации, необходимой для выявления потенциальных опасностей, чтобы выявить и оценить все неприемлемые риски и смягчить их до приемлемого уровня, а также проверить эффективности контроля всех рисков. Стандарт ISO 14971 требует включить эту информацию в отчет об управлении рисками. Руководство GHTF также предлагает формат сводной таблице, отражающей результаты отдельных опасностей и оценку рисков, а также обеспечивающей отслеживание степени риска в зависимости от требований к изделию и результатов верификации и валидации.

Файл управления рисками является одним из важнейших требований стандарта ISO 14971. Формат и содержание документации управления рисками должны способствовать их использованию на протяжении всего жизненного цикла продукта. С этой целью производители IVD изделий должны проектировать и создавать документы. Например, в случаях решений по изменению контроля, расследованию жалоб и отказов, оценки результатов CAPA (Центр по оценке, планированию и отчетности) необходимо обратиться к обновлению анализа рисков. В свою очередь, результаты этих процессов должны быть использованы в следующей итерации анализа рисков. 

Как только требования к информация для файла менеджмента риска, определены, изготовители могут осуществить эффективную стратегию получения и поддержания этой информации. Изготовители IVD могут тогда планировать менеджмента риска, так чтобы гарантировать, что они являются всесторонними, и что контроль риска увязан с проявлениями опасностей.

В отборе адекватного подхода анализа риска должен преобладать здравый смысл. Не каждый случай требует одинаковой глубине анализа. В IVD исследованиях изменения базовой конструкции часто связано только с изменением одной составляющей (например, чтобы изменить специфичность, изменяется антитело или фермент). План управления рисками для нового IVD изделия может использовать опыт аналогичных продуктов. Производители IVD изделий должны объяснить, в какой степени они будут использовать аналогичные оценки риска в плане управления рисками для данного продукта. Для упорядочения процесса управления рисками производители могут использовать стратегию скрининга для устранения вопросов по группам низкого риска. Как только опасности для пациента определены, производители IVD изделий могут использовать имеющиеся знания об опасностях, обусловленных конструкцией прибора и процессом производства, чтобы в дальнейшем устранить даже низкие риски.

Хотя официально план управления рисками не является обязательным требованием FDA, для бизнеса включение планирование управления рисками в проектирование и планирование развития имеет смысл. Такой план определяет конкретные задачи по управлению рисками, ресурсами, необходимыми для их выполнения в соотношения с другими задачами, а также определяет ответственность за выполнение каждой задачи. План управления рисками является логическим компонентом каждого нового плана разработки нового IVD изделия.

For example, early design and development reviews will focus on hazard identification, risk estimation, and the needs and requirements for risk control measures. Reviews at later stages of design and development will shift their focus to implementing risk-control measures and evaluating residual risk.

Verification and validation reviews will address the effectiveness of risk-control measures. The final design review will include an evaluation of overall residual risk after completing an evaluation of all single identified hazards. If the residual risk is still too high, a risk/benefit analysis can be performed to determine whether the medical benefits outweigh the remaining risks.

Например, в начале проектирования и разработки основное внимание будет сосредоточено на идентификации опасностей, оценке рисков, а также на необходимости контроля степени риска. На более поздних стадиях проектирования и разработки внимание будет перенесено на осуществлении контроля степени рисков и оценку остаточного риска.

Результаты верификации и валидации также нацелены на осуществление контроля степени рисков. После завершения оценки всех выявленных отдельных опасностей окончательный анализ (обзор) IVD устройства будет включать в себя оценку общего остаточного риска . Если остаточный риск все еще слишком высок, то следует оценить соотношение пользы и риска, чтобы определить, что медицинские выгоды перевешивают риски.