Е.А.Лукина "Рекомбинантный эритропоэтин ..." 1997

Эритропоэтин (ЭПО) -гемопоэтический фактор роста, гликопротеин со свойствами гормона, физиологическая роль которого состоит в регуляции продукции эритроцитов в зависимости от потребности организма в кислороде. ЭПО специфически усиливает пролиферацию и дифференцировку ранних клеток - предшественников эритропоэза, на поздних стадиях эритропоэза гормон стимулирует синтез гемоглобина и созревание эритроцитов.

Основным местом синтеза ЭПО у взрослого человека являются почки, около 10% продукции гормона приходится на клетки печени. Уровень эндогенного ЭПО в сыворотке крови здоровых людей широко варьирует и находится в обратной зависимости от концентрации гемоглобина и степени оксигенации тканей. Продукция ЭПО закономерно повышается при гипоксии на фоне постгеморрагической анемии, вследствие падения напряжения кислорода в артериальной крови или при повышении сродства гемоглобина к кислороду. С помощью методов генной инженерии получен высокоочи-щенный рекомбинантный человеческий ЭПО (рчЭПО) в виде лекарственного препарата. С 1989 г. началось клиническое применение рчЭПО в качестве заместительной терапии у больных с уремической анемией, при которой снижено образование эндогенного гормона. Назначение рчЭПО больным с анемией на фоне хронической почечной недостаточности приводит к повышению уровня гемоглобина и устранению трансфузионной зависимости больных. В качестве характерного сопутствующего эффекта терапии рчЭПО отмечается снижение уровней сывороточного железа и ферритина, т. е. развитие железодефицитного состояния.

Другой важной точкой клинического приложения рчЭПО является анемия, сопровождающая инфекционные, ревматические и опухолевые заболевания. Этот вид малокровия наиболее часто встречается в странах с высоким уровнем жизни населения и получил условное название "анемия хронических заболеваний" (АХЗ).

В большинстве случаев АХЗ характеризуется как гипорегенера-торная, нормоцитарная и нормохромная, реже гипохромная. Развитие анемии, в целом, является результатом отрицательного баланса между повышенным разрушением эритроцитов и их сниженной продукцией в костном мозге. В патогенезе АХЗ можно выделить несколько основных механизмов: 1. Снижение продукции и/или биологической активности эндогенного эритропоэтина. У больных с АХЗ содержание ЭПО в плазме весьма вариабельно, однако, даже повышенный уровень эндогенного гормона, как правило, не соответствует степени снижения гемоглобина, т. е. имеет место относительный или функциональный дефицит ЭПО. Возможно также, что эритропоэтин больных с АХЗ характеризуется сниженной биологической активностью, однако это предположение до настоящего времени не подтверждено. 2. Нарушения в метаболизме железа, приводящие к искусственному дефициту железа. Железо является абсолютно необходимым биохимическим компонентом в процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Вместе с тем железо может быть исключительно токсичным элементом, если присутствует в организме в повышенных концентрациях, превышающих емкость основных железосвязывающих белков - трансфер-рина и ферритина. Характеристика основных типов нарушений метаболизма железа представлена в таблице.

Таблица. Характеристика основных нарушений метаболизма железа

Типы нарушений	Ферритин сыворотки	Железо сыворотки	Насыщение трансферрина железом
Перераспределительный дефицит железа (АХЗ)
Истинный дефицит железа
Пергрузка железом

В условиях патологии воздействие на организм различных стимулирующих факторов приводит к однотипным изменениям в метаболизме железа: повышению содержания ферритина и снижению уровня железа в сыворотке крови (рис.).

Повышение продукции ферритина направлено на связывание лабильного железа, что препятствует соединению железа с трансферрином и ведет к снижению доставки железа костномозговым эритроидным предшественникам. В результате развивается искусственный или перераспределительный дефицит железа, который является причиной снижения синтеза гемоглобина. Дифференциальная диагностика перераспределительного и истинного дефицита железа возможна только при условии определения уровня сывороточного ферритина и имеет важное практическое значение, так как ложная диагностика железодефицитной анемии может повлечь неадекватное лечение препаратами железа. Физиологическое значение развивающегося дефицита железа остается не ясным. Предполагается, что гипосидеринемия отражает защитные механизмы, направленные против внедряющихся агентов, путем лишения их жизненно необходимого железа.

3. Присутствие гуморальных ингибиторов эритропоэза. В последние годы установлено, что описанные изменения в метаболизме железа являются следствием активации иммунокомпе-тентных клеток и опосредованы биологическими эффектами провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухолей (TNF), которые обладают также прямым супрессорным действием на эритропоэз in vitro и in vivo. При этом ингибирующий эффект цитокинов на эритропоэз в условиях эксперимента удается преодолеть повышением концентрации экзогенного ЭПО. Согласно современным представлениям, изменения, характеризующие воспалительный ответ организма на инфекцию, опухоль или повреждение тканей, являются звеньями защитного механизма, направленного на поддержание гомеостаза. В свете этих представлений, АХЗ должна рассматриваться скорее как одно из этих звеньев, как своего рода побочный эффект, чем как центральное патологическое событие. Соответственно, коррекция анемии должна, по возможности, избегать грубых нарушений указанного иммунного механизма. Целесообразность использования рчЭПО для коррекции АХЗ определяется, с одной стороны, наличием предпосылок для достижения положительного эффекта, с другой - возможностью профилактики или снижения риска грубых нарушений в иммунной системе организма.

Последнее прежде всего относится к профилактике или снижению риска передачи вирусных инфекций, прежде всего вирусных гепатитов. Несмотря на совершенствование лабораторных методов диагностики вирусоносительства у доноров, опасность трансмиссии вирусов с препаратами крови представляет большую медицинскую и социальную проблему. Вторым важным моментом является профилактика посттранс-фузионной гиперсидеринемии и гемосидероза. Гемотрансфу-зии обеспечивают поступление почти 200 мг железа с каждой порцией крови. Вместе с тем, экскреция железа у человека ограничена, даже если запасы этого элемента в тканях значительно повышены. Регулярные гемотрансфузии ведут к прогрессирующему накоплению железа в организме. В настоящее время проблема перегрузки железом рассматривается не только в аспекте нарушения функции паренхиматозных органов. Избыток Железа в организме сопряжен с активацией процессов биологического окисления, приводящих к образованию цитотоксиче-ских продуктов^ обладающих мутагенными и генотоксическими эффектами. Реальную опасность этих эффектов подтвердили результаты недавних статистических исследований, которые показали достоверную связь между высокой концентрацией железа в организме человека и риском развития злокачественных опухолей.

Предпосылками для эффективного применения рчЭПО в качестве заместительной терапии у больных АХЗ являются следующие факты:

а) наличие у больных АХЗ функционального дефицита эндогенного ЭПО,

б) устранение ингибирующего эффекта на эритропоэз провоспалительных цитокинов повышением концентрации ЭПО,

За последние 3-7 лет накоплен определенный опыт лечения рчЭПО анемии у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита, ревматическими заболеваниями, солидными опухолями и некоторыми гемобластозами. Частота достижения положительного эффекта варьирует от 30% до 83%, в среднем составляет 30%. Основную проблему составляет относительно высокая стоимость рчЭПО, так как его производство связано со сложным технологическим процессом, включающим этапы биосинтеза, очистки и контроля качества препарата. В соответствии с этим, требуют уточнения оптимальные дозы и режим введения рчЭПО, критерии прогноза положительного ответа на лечение и приоритетные группы больных с наилучшим прогнозом в отношении ответа на терапию, качества и продолжительности жизни. Дальнейший прогресс в изучении механизмов развития АХЗ и ее точный лабораторный диагноз будут способствовать переходу от эмпирического назначения рчЭПО к строго обоснованному, рациональному лечению, воз-действующему одновременно на разные патогенетические звенья” Например, в комбинации с другими факторами роста и/или методами экстракорпорального очищения крови, имеющими целью снижение концентрации ингибиторов эритропоэза и улучшение реологических характеристик эритроцитов.